小核糖核酸(寡核苷酸):挑戰DNA
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        2003年末,美國《科學(xué)》雜志評出年度十大科技科學(xué)成就,關(guān)于小核糖核酸(寡核苷酸)的研究成果再次入圍,該項研究已經(jīng)連續數次獲得《科學(xué)》“年度十大科技突破”稱(chēng)號。小核糖核酸(寡核苷酸)在生命科學(xué)領(lǐng)域扮演著(zhù)越來(lái)越重要的角色,科學(xué)家們希望能夠借助它的力量治療惡性疾病并更好地控制基因表達。
  從“配角”到“主角”
        人類(lèi)對遺傳基因的研究已經(jīng)進(jìn)行了上百年,一直以來(lái),科學(xué)家們的目光無(wú)不專(zhuān)注于脫氧核糖核酸(DNA)的研究領(lǐng)域。然而上世紀90年代以來(lái),以往并不受重視的核糖核酸(RNA),尤其是短鏈的小核糖核酸(寡核苷酸)(miRNA),開(kāi)始展現自身的價(jià)值。2000年對于核糖核酸的研究進(jìn)展被美國《科學(xué)》雜志評為重大科技突破;2001年“RNA干擾”作為當年最重要的科學(xué)研究成果之一,再次入選“十大科技突破”;2002年對于小RNA的研究更是榮登“十大科技突破”榜首;去年小核糖核酸(寡核苷酸)的研究第四次入選“十大科技突破”,排在第四位。北京大學(xué)生物化學(xué)及分子生物學(xué)系原系主任朱圣庚教授指出,對于小RNA的研究連續多年被評為重大科技突破,足以看出國際學(xué)術(shù)界對其研究的重視。在生命科學(xué)的舞臺中,RNA已經(jīng)逐步擺脫了DNA光芒的掩蓋,從“配角”變成“主角”,并且對DNA的中心地位提出了新的挑戰。
        1986年美國學(xué)者吉爾博特(W?Gilbert)提出“RNA世界”的假說(shuō),認為生命起源時(shí)最早出現的是RNA。專(zhuān)家介紹,在生命發(fā)育的最初期,蛋白質(zhì)根據DNA儲存的遺傳信息合成,同時(shí)DNA的合成需要蛋白質(zhì)作為酶來(lái)催化復制,兩者不能相互脫離。那么最先出現的是蛋白質(zhì)還是DNA?這就好像雞與蛋之間的關(guān)系。吉爾博特指出,RNA既能像DNA一樣攜帶遺傳信息,又能像蛋白質(zhì)一樣起催化功能,就是說(shuō)RNA兼有DNA和蛋白質(zhì)的功能———能夠自我復制,又能遺傳信息,所以科學(xué)家們推測在生命起源早期,首先出現的是RNA。
        2001年科學(xué)家發(fā)現,一小段RNA可以關(guān)閉線(xiàn)蟲(chóng)體內的基因,這與早前發(fā)現的,一些RNA小片段能使植物基因處于關(guān)閉狀態(tài)的基因抑制現象十分相似;隨后,又在老鼠和人的體細胞中發(fā)現了類(lèi)似的RNA干擾現象。分子生物學(xué)家們認識到,這種RNA干擾對研究基因功能可能有非常重要的價(jià)值。
        2002年針對核糖核酸的進(jìn)一步研究表明,一些長(cháng)度較短的小核糖核酸(寡核苷酸),能夠對細胞和基因的很多行為進(jìn)行控制,如打開(kāi)、關(guān)閉多種基因,降解一些不需要的信使RNA。其中最令人興奮的發(fā)現是,小核糖核酸(寡核苷酸)在細胞分裂過(guò)程中也能發(fā)揮重要的控制作用,可以指導個(gè)體的發(fā)育和分化。
        繼發(fā)現長(cháng)度較短的核糖核酸能調控基因表達之后,2003年科學(xué)家們繼續專(zhuān)注于小RNA如何協(xié)調細胞習性的研究,正在探索如何利用小核糖核酸(寡核苷酸)的本領(lǐng)來(lái)對付疾病。有關(guān)專(zhuān)家指出,這一領(lǐng)域的研究發(fā)現可以為操作干細胞分化提供新工具,并且可以用于探索治療癌癥等由于基因組錯誤所導致的疾病的新方法。
  不只是“信使”
        長(cháng)期以來(lái)科學(xué)家們從事生命科學(xué)領(lǐng)域的研究,尋找生命核心的遺傳材料。人們最終發(fā)現從細菌到最高級的生物———人類(lèi),其生長(cháng)所需的全部命令和信息都儲藏在DNA這個(gè)密碼庫里,脫氧核糖核酸理所當然地成為了生命科學(xué)領(lǐng)域的明星;而核糖核酸好像“灰姑娘”一樣一直遭受冷落。RNA被認為是“信使”和蛋白質(zhì)合成的“模板”,不斷忙碌著(zhù),按照DNA的命令,把氨基酸合成蛋白質(zhì),構造生命的基礎。朱圣庚教授指出,越來(lái)越多的研究成果顯示,RNA的作用被人們小看了,它不光是遺傳的“信使”,在某種程度上也扮演“糾錯者”和“控制者”的角色,DNA攜帶的遺傳信息經(jīng)由RNA才得以表達。
        在對于核糖核酸的研究中,“RNA干擾”的發(fā)現具有重大意義。朱教授介紹,RNA干擾現象最早是在線(xiàn)蟲(chóng)體內發(fā)現的:長(cháng)度在20多個(gè)核苷酸的RNA能夠與控制發(fā)育程序的一些蛋白質(zhì)mRNA互補,抑制其翻譯功能。隨后科學(xué)家們發(fā)現,大小在22個(gè)核苷酸左右的RNA廣泛存在于所研究的各種生物中,這種被稱(chēng)為小RNA的核糖核酸也能夠與蛋白質(zhì)形成復合物以影響基因活性,調節細胞的基因表達。專(zhuān)家介紹,生物在生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中,基因表達的時(shí)間和空間程序的控制,通過(guò)小RNA進(jìn)行調節,一些能夠控制生物生長(cháng)發(fā)育的蛋白質(zhì)mRNA也受到小RNA的調控。
        朱教授指出,小RNA的發(fā)現極大豐富了對RNA在基因表達調控中重要性的認識。他認為,基因好像一個(gè)藏有豐富資料的圖書(shū)館,各種圖書(shū)資料都儲存在里面,RNA的作用正是把這些圖書(shū)資料的信息整理出來(lái),用于指導實(shí)踐活動(dòng),所以是RNA對基因的解讀控制著(zhù)生物的生長(cháng)、發(fā)育、分化這些過(guò)程。
  “關(guān)閉”有害基因
        在對核糖核酸的不斷深入研究中,科學(xué)家們發(fā)現,某些小RNA分子能夠通過(guò)引導基因打開(kāi)或者關(guān)閉來(lái)決定細胞的命運。朱圣庚教授指出,各種疾病總是和某些基因的活動(dòng)有關(guān),我們了解了RNA對基因表達的調節、控制,就可以通過(guò)它干擾、影響這些基因的活動(dòng),從而達到對疾病預防和治療的目的。
        專(zhuān)家介紹,在植物實(shí)驗中,人們發(fā)現雙鏈RNA能夠阻止引入到植物中的外來(lái)基因的表達,而且使植物中原有的相同基因受到抑制,引起“基因沉默”。“基因沉默”是外來(lái)基因引起植物自身的反應,RNA干擾的機制與此相似。朱教授解釋說(shuō),在一些異常情況下,例如外源基因進(jìn)入細胞,病毒入侵,或者是自身合成RNA中出現錯誤,細胞內就會(huì )產(chǎn)生雙鏈RNA,來(lái)阻止這些異?;虻谋磉_。在這里雙鏈RNA成為一種信號,雙鏈RNA產(chǎn)生后,就會(huì )引起細胞抑制異?;虻谋磉_,使機體借以將異?;蛳?,因此RNA干擾又被稱(chēng)為基因組的免疫。朱教授進(jìn)一步指出,RNA干擾實(shí)際上是一種核酸免疫,與抗原抗體的免疫機制相類(lèi)似,外來(lái)的核酸或自身不正常的核酸產(chǎn)生,就會(huì )出現雙鏈RNA,從而引起RNA干擾,阻止有害基因的表達。專(zhuān)家介紹,近期的一些研究發(fā)現,細胞內不僅可以通過(guò)RNA干擾阻止有害基因的表達,與RNA干擾的作用機制相類(lèi)似,細胞內還有一些小RNA在進(jìn)行基因表達的調節。
        小RNA和RNA干擾的研究,將為人們控制某一特定基因的打開(kāi)或關(guān)閉奠定基礎。這一研究具有廣泛的應用前景,科學(xué)家們認為它將掀起一場(chǎng)生命科學(xué)的革命。朱圣庚教授指出,如果我們了解一些基因表達調節的過(guò)程,利用細胞本身的這些功能,人為加以引導,可以通過(guò)小RNA對基因表達進(jìn)行調節———促進(jìn)有益基因表達而關(guān)閉有害的基因,這一研究將成為取得醫學(xué)突破的新途徑。專(zhuān)家表示,隨著(zhù)對核糖核酸研究的加深,已有一些RNA制品應用于農業(yè)和臨床治療中,但是這一技術(shù)真正應用于人類(lèi)疾病的防治尚待時(shí)日,還需要科學(xué)家廣泛深入和細致持久的研究。朱教授說(shuō),“目前小RNA對基因調節的研究正在實(shí)驗室中進(jìn)行各種探索,已經(jīng)有許多出色的工作,但這些成果應用到臨床也需要一定的過(guò)程:在實(shí)驗室中成功的實(shí)驗,可以逐步在動(dòng)物身上做,進(jìn)而過(guò)渡到臨床,現在正處在這樣一個(gè)逐漸深入的過(guò)程中。”
  啟動(dòng)RNA組研究
        朱圣庚教授介紹,我們國家對于RNA的研究曾經(jīng)一度處于世界先進(jìn)水平。在上世紀60年代,生物學(xué)領(lǐng)域剛剛開(kāi)始了解核糖核酸的結構和功能,我們就進(jìn)行了對RNA的研究,所以在1981年,我國出色地完成了一種小分子RNA———酵母丙氨酸tRNA的全合成,而且這種人工合成的RNA分子具有生物活性,完成了全部的堿基修飾,其產(chǎn)率和活性是世界上最高的。朱教授進(jìn)一步指出,目前在RNA研究領(lǐng)域,國內一些實(shí)驗室的工作也十分出色,研究水平是國際一流的。據介紹,國內有一些非常優(yōu)秀的科學(xué)家從事核糖核酸的研究,他們眼光很敏銳,所研究的課題領(lǐng)先國際,并且對RNA的應用研究也有許多成果。其中,上海生化所有關(guān)RNA的研究以及中山大學(xué)、武漢大學(xué)對于小RNA作用的研究等課題都有著(zhù)卓越的成績(jì)。
        但朱教授也指出,目前國內RNA的研究應受到更大的重視。雖然我國對于RNA的研究在某些方面曾領(lǐng)先世界,但目前總體來(lái)說(shuō)還是十分薄弱的。隨著(zhù)基因組研究取得輝煌的成就,人們的注意力逐漸轉移到DNA的研究中;在基因組的整個(gè)測序工作得到?jīng)Q定性的結果后,人們意識到僅僅研究DNA是不夠的,還必須研究DNA的基因產(chǎn)物———蛋白質(zhì),所以蛋白質(zhì)研究又重新活躍起來(lái),科學(xué)家們提出了蛋白質(zhì)組的研究計劃;可是解讀DNA遺傳信息的關(guān)鍵分子RNA在我國卻一直沒(méi)有得到重視。朱教授說(shuō):“目前我們的研究是抓了兩頭漏了中間,DNA就像儲存遺傳信息的磁盤(pán),RNA是磁盤(pán)信息的處理器,負責解讀基因遺傳信息,用于指導蛋白質(zhì)的合成;這其中RNA作為中間環(huán)節,是基因遺傳活動(dòng)的核心,可是這一部分卻被長(cháng)期忽視。”據介紹,在上世紀80年代初,朱圣庚教授已經(jīng)在實(shí)驗室中分離出小RNA,并且證實(shí)它的長(cháng)度就是在20多個(gè)核苷酸,可是這項研究工作沒(méi)有受到足夠的重視,由于研究經(jīng)費困難,組織科研隊伍也有局限,所以與小RNA的研究成果擦肩而過(guò)。朱教授認為,目前國內的RNA研究應盡快引起重視,落實(shí)相關(guān)的RNA研究項目,并應該在后基因組計劃,蛋白質(zhì)組計劃后,盡快啟動(dòng)RNA組計劃的研究,使我國的核糖核酸研究取得新的突破。
    
        鏈接:DNA與RNA:脫氧核糖核酸(DNA)是生物的遺傳物質(zhì),在染色體上以雙螺旋結構存在,科學(xué)家們把它的立體形狀形容成“一座兩邊有扶手、繞著(zhù)同一豎軸螺旋上升的樓梯”。DNA的每條單鏈由脫氧核糖、核苷酸和磷酸構成。磷酸“規規矩矩”地排在鏈上,而核糖則伸出一只“手”,將離開(kāi)主鏈與鄰鏈進(jìn)行“社交活動(dòng)”的核苷酸上的堿基緊緊握住,因此,每條核糖、磷酸主鏈上都向內以堿基和肽對著(zhù)延伸,并互相連接,恰好形成了這個(gè)有雙扶手樓梯的一級級“臺階”。核苷酸的堿基有四種,分別為胸嘧啶、腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶,它們的功能之一就是與鄰鏈的四種堿基進(jìn)行有規律的配對:腺嘌呤與胸嘧啶,鳥(niǎo)嘌呤與胞嘧啶,絕無(wú)任何差錯。這種功能決定了從親代得到的遺傳信息可以傳遞給每一個(gè)子細胞。
        核糖核酸(RNA)包括三類(lèi):核蛋白體核糖核酸(rRNA)、轉運核糖核酸(tRNA)和信使核糖核酸(mRNA)。核蛋白體糖核酸是細胞中核糖體的組成成分,它參與蛋白質(zhì)的合成過(guò)程,其分子為螺旋結構,與多種蛋白質(zhì)分子共同構成核蛋白體的大、小兩個(gè)亞基,如同兩個(gè)大小不一的皮球。兩個(gè)大小亞基的結合就是蛋白質(zhì)合成的開(kāi)始,蛋白質(zhì)合成一旦終止,它就分離為獨立的兩個(gè)大、小亞基。轉運核糖核酸是核糖核酸RNA中分子最小的一種,其作用在于轉運某一特定的氨基酸分子到信使核糖核酸分子上,它基本是單鏈,但常自交成雙股螺旋。信使核糖核酸的作用是從核內脫氧核糖核酸DNA分子上轉錄出遺傳信息,經(jīng)細胞核孔帶到核外的核蛋白體上,作為合成蛋白質(zhì)的直接模板,起到信使的作用。信使RNA分子中核苷酸的排列順序,由DNA所決定。


——摘自: 科技日報
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